SIVEXTRO 200 MG POLVO PARA CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION

Sivextro 200 mg polvo para concentrado para solución para perfusión

Cada vial contiene fosfato de tedizolid disódico correspondiente a 200 mg de fosfato de tedizolid.

Tras la reconstitución, cada ml contiene 50 mg de fosfato de tedizolid.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Polvo para concentrado para solución para perfusión (polvo para concentrado).

Polvo de color blanco a blanquecino.

Sivextro polvo para concentrado para solución para perfusión está indicado para el tratamiento de infecciones bacterianas agudas de la piel y tejidos blandos (ABSSSI, por sus siglas en inglés) desde el nacimiento (ver las secciones 4.4 y 5.1).

Se debe tener en cuenta las recomendaciones oficiales sobre el uso apropiado de los agentes antibacterianos.

Posología

Se puede utilizar comprimidos, polvo para suspensión oral o polvo para concentrado para solución para perfusión de fosfato de tedizolid como tratamiento inicial. A los pacientes que inician el tratamiento con la formulación parenteral se les puede cambiar a una formulación oral cuando resulte clínicamente indicado.

Adultos, adolescentes y niños que pesen al menos 35 kg

La dosis recomendada de fosfato de tedizolid es 200 mg una vez al día durante 6 días.

Adolescentes y niños que pesen menos de 35 kg

En la Tabla 1 se muestra la dosis recomendada del tratamiento intravenoso de fosfato de tedizolid. En estos pacientes, fosfato de tedizolid se administra dos veces al día durante 6 días, como una perfusión intravenosa durante 1 hora.

Tabla 1. Tratamiento intravenoso de fosfato de tedizolid para pacientes pediátricos que pesen menos de 35 kg

Administración de fosfato de tedizolid una vez al día

Si se olvida una dosis, esta se debe administrar al paciente lo más pronto posible en cualquier momento hasta 8 horas antes de la próxima dosis programada. Si faltan menos de 8 horas para la próxima dosis, el médico debe esperar hasta la próxima dosis programada. No se debe administrar una dosis doble para compensar la dosis olvidada.

Administración de fosfato de tedizolid dos veces al día

Si se olvida una dosis, esta se debe administrar al paciente lo más pronto posible en cualquier momento hasta 6 horas antes de la próxima dosis programada. Si faltan menos de 6 horas para la próxima dosis, el médico debe esperar hasta la próxima dosis programada. No se debe administrar una dosis doble para compensar la dosis olvidada.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

No es necesario un ajuste de dosis (ver sección 5.2). La experiencia clínica es limitada en pacientes de ≥ 75 años.

Insuficiencia hepática

No es necesario un ajuste de dosis (ver sección 5.2).

Insuficiencia renal

No es necesario un ajuste de dosis (ver sección 5.2).

Población pediátrica

Para adolescentes y niños que pesen al menos 35 kg, también está disponible fosfato de tedizolid en comprimidos de 200 mg. Para aquellos que pesen menos de 35 kg o para pacientes que no puedan tragar los comprimidos, se puede administrar el polvo para suspensión oral.

Forma de administración

Sivextro debe administrarse mediante perfusión intravenosa durante un periodo de 60 minutos.

Para consultar las instrucciones de reconstitución y dilución del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.

Posibilidad de que el fosfato de tedizolid afecte a otros medicamentos

Inhibición del transportador de la proteína de resistencia del cáncer de mama (BCRP, por sus siglas en inglés)

En un estudio clínico en el que se compara la farmacocinética de una dosis única (10 mg) de rosuvastatina (sustrato de la BCRP, ver sección 5.2) sola o en combinación con fosfato de tedizolid (una dosis oral de 200 mg una vez al día), el AUC y Cmax de rosuvastatina aumentaron aproximadamente un 70 % y 55 %, respectivamente, cuando se administró de forma conjunta con fosfato de tedizolid. Por tanto, fosfato de tedizolid administrado por vía oral puede dar lugar a una inhibición de la BCRP a nivel intestinal. De ser posible, se debe considerar una interrupción del medicamento sustrato de la BCRP (tal como imatinib, lapatinib, metotrexato, pitavastatina, rosuvastatina, sulfasalazina y topotecán) administrado de forma conjunta durante los 6 días del tratamiento con fosfato de tedizolid oral.

Interacciones serotoninérgicas

La posibilidad de interacciones serotoninérgicas no ha sido estudiada ni en pacientes ni en voluntarios sanos (ver las secciones 4.4 y 5.2). En los estudios de fase 3 se excluyeron los sujetos que tomaban agentes serotoninérgicos, incluidos antidepresivos como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), antidepresivos tricíclicos y agonistas de los receptores de serotonina 5-hidroxitriptamina (5-HT1) (triptanos), meperidina o buspirona.

Experiencia poscomercialización: se han notificado casos de pacientes que experimentaron síndrome serotoninérgico mientras tomaban tedizolid y agentes serotoninérgicos (antidepresivos, opioides), los cuales se resolvieron al suspender uno o ambos medicamentos.

Inhibición de la monoaminooxidasa

Tedizolid es un inhibidor reversible de la monoaminooxidasa (MAO) in vitro (ver sección 5.2). La interacción con los inhibidores de la MAO no se pudo evaluar en los ensayos de fase 2 y 3, ya que los sujetos que tomaban dichos medicamentos fueron excluidos de los ensayos.

Interacciones adrenérgicas

Se hicieron dos estudios cruzados controlados con placebo para evaluar la posibilidad de que 200 mg de fosfato de tedizolid por vía oral en estado estacionario acentúe las respuestas vasopresoras a la pseudoefedrina y la tiramina en individuos sanos. No se observó ningún cambio significativo en la presión arterial ni en la frecuencia cardiaca con pseudoefedrina. La mediana de la dosis de tiramina requerida para provocar un aumento en la presión arterial sistólica de ≥ 30 mmHg con respecto al valor inicial previo a la dosis, fue 325 mg con fosfato de tedizolid frente a 425 mg con placebo. No es de esperar que la administración de Sivextro con alimentos ricos en tiramina (es decir, con niveles de tiramina de aproximadamente 100 mg) suscite una respuesta vasopresora.

Medicamentos metabolizados por CYP3A

En un estudio clínico en el que se compara la farmacocinética de una dosis única (2 mg) de midazolam (sustrato CYP3A4, ver sección 5.2) sola o en combinación con fosfato de tedizolid (una dosis oral de 200 mg una vez al día durante 10 días), cuando se administró de forma conjunta con fosfato de tedizolid, el AUC y Cmax de midazolam fueron un 81 % y 83 % del AUC y Cmax de midazolam, cuando se administró solo, respectivamente. Este efecto no es clínicamente significativo, y no es necesario un ajuste de dosis para la administración de forma conjunta de sustratos CYP3A4 durante el tratamiento con fosfato de tedizolid.

Población pediátrica

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.

Embarazo

No hay datos relativos al uso de fosfato de tedizolid en mujeres embarazadas. Los estudios en ratones y ratas han mostrado efectos sobre el desarrollo (ver sección 5.3). Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de fosfato de tedizolid durante el embarazo.

Lactancia

Se desconoce si fosfato de tedizolid o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Tedizolid se excreta en la leche de las ratas (ver sección 5.3). No se puede excluir el riesgo en niños lactantes. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con fosfato de tedizolid tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad

No se ha estudiado el efecto de fosfato de tedizolid sobre la fertilidad en seres humanos. Los estudios en animales con fosfato de tedizolid no sugieren efectos perjudiciales en términos de fertilidad (ver sección 5.3).

Sivextro puede tener una pequeña influencia sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas, ya que puede provocar mareo, fatiga o, en forma poco frecuente, somnolencia (ver sección 4.8).

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas notificadas más frecuentemente que se produjeron en pacientes a los que se les administró fosfato de tedizolid en los estudios clínicos controlados de fase 3 combinados (fosfato de tedizolid 200 mg una vez al día durante 6 días) fueron náuseas (6,9 %), cefalea (3,5 %), diarrea (3,2 %) y vómitos (2,3 %), y fueron por lo general de leves a moderados en términos de gravedad.

El perfil de seguridad fue similar al comparar pacientes a los que se les administró solo fosfato de tedizolid por vía intravenosa con pacientes que solo recibieron administración por vía oral, salvo por una tasa más elevada de notificación de trastornos gastrointestinales asociada con la administración oral.

Además, se evaluó la seguridad en un estudio aleatorio, doble ciego, multicéntrico realizado en China, Filipinas, Taiwan y Estados Unidos, que incluyó un total de 292 pacientes adultos tratados con fosfato de tedizolid 200 mg administrado por vía intravenosa y/u oral una vez al día durante 6 días, y 297 pacientes tratados con linezolid 600 mg administrado por vía intravenosa y/u oral cada 12 horas durante 10 días para ABSSSI. El perfil de seguridad en este estudio fue similar al de los ensayos clínicos de fase 3; sin embargo, las reacciones en el lugar de perfusión (flebitis) se comunicaron más frecuentemente (2,7 %) en los sujetos tratados con fosfato de tedizolid que en el grupo control de linezolid (0 %), en especial entre pacientes asiáticos. Estos resultados sugieren una frecuencia más alta de las reacciones asociadas a una perfusión (flebitis) que la que se observó en estudios clínicos previos con fosfato de tedizolid.

Tabla de reacciones adversas

Se han identificado las siguientes reacciones adversas en dos estudios comparativos pivotales de fase 3 y en un estudio poscomercialización en adultos tratados con Sivextro (Tabla 2). Las reacciones adversas se clasifican según la clasificación por órganos y sistemas, y por frecuencia. Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100); raros (≥ 1/10 000 a < 1/1 000) y muy raros (< 1/10 000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 2. Reacciones adversas

*        Basado en los informes de poscomercialización. Dado que estas reacciones se notifican de manera voluntaria por una población de tamaño incierto, no es posible estimar de manera fiable su frecuencia, por lo tanto se categoriza como frecuencia no conocida.

Población pediátrica

Se evaluó la seguridad de fosfato de tedizolid en adolescentes en un ensayo clínico de fase 3 (ver sección 5.1), que incluyó 91 pacientes pediátricos (de 12 a < 18 años de edad) con ABSSSI tratados con fosfato de tedizolid 200 mg por vía intravenosa y/u oral durante 6 días y 29 pacientes tratados con comparadores durante 10 días.

También se evaluó la seguridad de fosfato de tedizolid (por vía intravenosa y/u oral) en 2 estudios clínicos que incluyeron la administración de tratamientos múltiples a 83 niños < 12 años. Estos incluyeron 44 niños de 6 a < 12 años que recibieron una mediana de 9 días de tratamiento (intervalo 1‑12 días), 16 niños de 2 a < 6 años que recibieron una mediana de 9 días de tratamiento (intervalo 2‑14 días), 15 niños de 28 días a < 2 años que recibieron una mediana de 10 días de tratamiento (intervalo 6‑11 días), y 8 neonatos < 28 días (4 a término y 4 prematuros) que recibieron una mediana de 3 días de tratamiento (intervalo 3 días).

Las reacciones adversas más frecuentes que ocurrieron en pacientes pediátricos < 18 años que recibieron fosfato de tedizolid en los ensayos clínicos ABSSSI fueron náuseas (1,1 %), vómitos (1,1 %) y flebitis (1,1 %). Tres adolescentes (3,3 %) en el grupo de tedizolid experimentaron ALT elevada, AST elevada o pruebas de función hepática anormales.

En base a los datos disponibles, el perfil de seguridad de fosfato de tedizolid fue en general similar al perfil observado en adultos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

Grupo farmacoterapéutico: Antibacterianos para uso sistémico, otros antibacterianos, código ATC: J01XX11

Mecanismo de acción

Fosfato de tedizolid es un profármaco fosfato de oxazolidinona. La actividad antibacteriana de tedizolid es mediada por la unión a la subunidad 50S del ribosoma bacteriano, lo que provoca la inhibición de la síntesis proteica.

Tedizolid es principalmente activo contra bacterias gram-positivas.

Tedizolid es bacteriostático contra enterococos, estafilococos y estreptococos in vitro.

Resistencia

Las mutaciones más frecuentemente observadas en estafilococos y enterococos que dan lugar a resistencia a las oxazolidinonas están en una o más copias de los genes ARNr 23S (G2576U y T2500A). Los organismos resistentes a las oxazolidinonas a través de mutaciones en los genes cromosómicos que codifican el gen ARNr 23S o proteínas ribosomales (L3 y L4) por lo general presentan resistencia cruzada a tedizolid.

Un segundo mecanismo de resistencia está codificado por un gen de resistencia a cloranfenicol-florfenicol (cfr) trasportado por plásmidos y asociado a transposones, que en estafilococos y enterococos confiere resistencia a las oxazolidinonas, los fenicoles, las lincosamidas, las pleuromutilinas, las estreptograminas A y los macrólidos de 16 miembros. Debido a un grupo hidroximetilo en la posición C5, tedizolid retiene actividad contra las cepas de Staphylococcus aureus que expresan el gen cfr en ausencia de mutaciones cromosómicas.

El mecanismo de acción es diferente del de los medicamentos antibacterianos que pertenecen a clases de no oxazolidinonas; en consecuencia, es improbable la resistencia cruzada entre tedizolid y otros medicamentos antibacterianos.

Actividad antibacteriana en combinación con otros agentes antibacterianos y antifúngicos

Los estudios de combinación de fármacos in vitro con tedizolid y amfotericina B, aztreonam, ceftazidima, ceftriaxona, ciprofloxacino, clindamicina, colistina, daptomicina, gentamicina, imipenem, ketoconazol, minociclina, piperacilina, rifampicina, terbinafina, trimetoprima/sulfametoxazol y vancomicina indican que no se ha demostrado ni sinergia ni antagonismo.

Puntos de corte de las pruebas de sensibilidad

Los criterios interpretativos de la CMI (concentración mínima inhibitoria) para las pruebas de sensibilidad han sido establecidos por el  European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) para tedizolid y se enumeran en el siguiente enlace: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Relación farmacocinética/farmacodinámica

La relación AUC/CMI fue el parámetro farmacodinámico que demostró correlacionarse mejor con la eficacia en modelos de infección por S. aureus en muslo y pulmón en ratones.

En un modelo de infección por S. aureus en muslo en ratones, la actividad antibacteriana de tedizolid se redujo en ausencia de granulocitos. La relación AUC/CMI para alcanzar la bacteriostasis en ratones neutropénicos fue como mínimo 16 veces la observada en animales inmunocompetentes (ver sección 4.4).

Eficacia clínica contra patógenos específicos

Se ha demostrado la eficacia en estudios clínicos contra los patógenos enumerados debajo de cada indicación que fueron sensibles a tedizolid in vitro.

Infecciones bacterianas agudas de la piel y tejidos blandos

• Staphylococcus aureus
• Streptococcus pyogenes
• Streptococcus agalactiae
• Grupo Streptococcus anginosus (que incluye a S. anginosus, S. intermedius y S. constellatus)

Actividad antibacteriana contra otros patógenos relevantes

No se ha establecido la eficacia clínica contra los siguientes patógenos, si bien los estudios in vitro sugieren que serían sensibles a tedizolid en ausencia de mecanismos de resistencia adquiridos:

• Staphylococcus lugdunensis

Población pediátrica

Un estudio aleatorizado, enmascarado para el investigador, en 120 pacientes pediátricos de 12 a < 18 años de edad con ABSSSI evaluó la seguridad y eficacia de fosfato de tedizolid intravenoso y/u oral administrado a 200 mg una vez al día durante 6 días, frente a un comparador por vía intravenosa y/u oral, seleccionado por el investigador durante 10 días. Noventa y un (91) pacientes fueron aleatorizados a fosfato de tedizolid y 29 al comparador. La eficacia fue una variable secundaria analizada de forma descriptiva en la población por intención de tratar (ITT). El éxito clínico en los días 18 a 25 tras el tratamiento fue del 96,7 % en el grupo de tedizolid y del 93,1 % en el grupo del comparador (diferencia de 3,6 %, IC del 95 %: - 6,3; 13,5). La respuesta clínica temprana (definida como al menos una reducción del 20 % en el tamaño de la lesión a las 48-72 horas tras el inicio del tratamiento fue del 92,3 % en el grupo de tedizolid y del 96,6 % en el grupo del comparador (diferencia de - 4,2 %, IC del 95 %: - 12,9; 4,4).

Adicionalmente, se investigaron la seguridad y eficacia de fosfato de tedizolid en pacientes pediátricos de 28 días a < 12 años de edad en un ensayo aleatorizado, enmascarado para el investigador, comparativo con tratamiento activo, en 100 pacientes con ABSSSI clínicamente documentada (75 tratados con tedizolid y 25 con el comparador seleccionado por el investigador). Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción 3:1 para recibir fosfato de tedizolid durante 6 a 10 días o un comparador durante 10 a 14 días. Fosfato de tedizolid (por vía intravenosa y/u oral) se administró como una dosis basada en el peso de 2-2,5 mg/kg cada 12 horas o como 200 mg administrados una vez al día. La eficacia fue una variable secundaria analizada de forma descriptiva. El éxito clínico en los días 22 a 29 tras el tratamiento en la población ITT fue del 93,3 % en el grupo de tedizolid y del 92,0 % en el grupo del comparador (diferencia de 1,3 %, IC del 95 %: - 10,7; 13,4).

No se planificaron ni realizaron pruebas de hipótesis en ninguno de los estudios. La eficacia en pacientes pediátricos se ha establecido sobre la base de lograr exposiciones similares a las de los adultos (ver sección 5.2).

Fosfato de tedizolid por vía oral e intravenosa es un profármaco que es convertido rápidamente por fosfatasas en tedizolid, la fracción microbiológicamente activa. En esta sección solamente se analiza el perfil farmacocinético de tedizolid. Se llevaron a cabo estudios farmacocinéticos en voluntarios sanos, y análisis farmacocinéticos poblacionales en pacientes de los estudios de fase 3.

Absorción

En estado estacionario, la media (DE) de los valores de Cmax de tedizolid de 2,2 (0,6) y 3,0 (0,7) µg/ml y los valores de AUC de 25,6 (8,5) y 29,2 (6,2) µg·h/ml fueron similares con la administración de fosfato de tedizolid por vía oral e intravenosa, respectivamente. La biodisponibilidad absoluta de tedizolid supera el 90 %. Las concentraciones plasmáticas máximas de tedizolid se alcanzan en un plazo de aproximadamente 3 horas después de la administración oral de fosfato de tedizolid en ayunas.

Las concentraciones máximas (Cmax) de tedizolid se redujeron en aproximadamente 26 % y se retrasaron 6 horas al administrar fosfato de tedizolid tras una comida elevada en grasas con respecto a la administración en ayunas, en tanto la exposición total (AUC0-∞) no se modifica entre condiciones en ayunas o con alimentos.

Distribución

El promedio de unión de tedizolid a proteínas plasmáticas humanas es de aproximadamente 70-90 %.

La media del volumen de distribución en estado estacionario de tedizolid en adultos sanos (n=8) tras una única dosis intravenosa de fosfato de tedizolid 200 mg varió de 67 a 80 l.

Biotransformación

Fosfato de tedizolid es convertido por fosfatasas de tejidos y plasma endógeno en la fracción microbiológicamente activa, tedizolid. Aparte de tedizolid, que representa aproximadamente el 95 % del AUC total de carbono radioactivo en plasma, no hay otros metabolitos significativos en circulación. Al ser incubado con microsomas hepáticos humanos combinados, tedizolid resultó estable, lo que sugiere que no es sustrato para las enzimas CYP450 hepáticas. Múltiples enzimas sulfotransferasas (SULT) (SULT1A1, SULT1A2 y SULT2A1) participan en la biotransformación de tedizolid, para formar un conjugado de sulfato inactivo y no circulante que se encuentra en la excreción.

Eliminación

Tedizolid se elimina en las excreciones, principalmente en forma de conjugado de fosfato no circulante. Tras una administración única por vía oral de fosfato de tedizolid marcado con 14C en ayunas, la mayor parte de la eliminación se produjo por vía hepática, con un 81,5 % de la dosis radioactiva recuperada en las heces y un 18 % en orina; la mayor parte de la eliminación (> 85 %) se produjo dentro de las 96 horas. Menos del 3 % de la dosis administrada de fosfato de tedizolid se excreta como tedizolid activo. La semivida de eliminación de tedizolid es de aproximadamente 12 horas, y la eliminación por vía intravenosa es de 6-7 l/h.

Linealidad/No linealidad

Tedizolid demostró una farmacocinética lineal con respecto a dosis y tiempo. Los valores de Cmax y AUC de tedizolid aumentaron en forma aproximadamente proporcional a la dosis dentro del intervalo de dosis única oral de 200 mg a 1 200 mg y a través del intervalo de dosis intravenosa de 100 mg a 400 mg. Las concentraciones en estado estacionario se alcanzan dentro de los 3 días, e indican una acumulación modesta del principio activo de aproximadamente 30 % tras la administración múltiple una vez al día por vía oral o intravenosa, conforme a lo que indica una semivida de aproximadamente 12 horas.

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal

Tras la administración de una dosis única de 200 mg de fosfato de tedizolid por vía intravenosa a 8 sujetos con insuficiencia renal grave, definida como TFGe < 30 ml/min, la Cmax básicamente no se modificó y el AUC0-∞ se modificó en menos de un 10 % frente a 8 sujetos sanos equiparados de control. La hemodiálisis no provoca una eliminación significativa de tedizolid de la circulación sistémica, según lo evaluado en sujetos con nefropatía terminal (TFGe < 15 ml/min). La TFGe se calculó utilizando la ecuación MDRD4.

Insuficiencia hepática

Tras la administración de una dosis única de 200 mg de fosfato de tedizolid por vía oral, la farmacocinética de tedizolid no se altera en pacientes con insuficiencia hepática moderada (n=8) o grave (n=8) (Clase B y C según clasificación Child‑Pugh).

Pacientes de edad avanzada

La farmacocinética de tedizolid en voluntarios de edad avanzada sanos (65 años en adelante, con un mínimo de 5 sujetos de 75 años como mínimo; n=14) fue comparable a la de los sujetos de control de menor edad (25 a 45 años; n=14) tras la administración de una única dosis de fosfato de tedizolid 200 mg por vía oral.

Población pediátrica

Se evaluó la farmacocinética de tedizolid en adolescentes (de 12 a < 18 años; n=91) recibiendo fosfato de tedizolid 200 mg por vía intravenosa u oral cada 24 horas durante 6 días. Los valores medios estimados (% CV) de Cmax y AUC0-24h en estado estacionario para tedizolid en adolescentes fueron 3,37(42,2 %) µg/ml y 30,8 (50,2 %) µg h/ml, los cuales fueron similares a los de los adultos.

En la Tabla 3 se muestran los parámetros farmacocinéticos medios de tedizolid después de tratamientos múltiples de fosfato de tedizolid como perfusión intravenosa y como formulación por vía oral para pacientes pediátricos < 12 años de edad. Las exposiciones en estado estacionario para tedizolid (AUC0-24h y Cmax) son mayores en pacientes pediátricos < 12 años que recibieron la dosis recomendada de fosfato de tedizolid, en comparación con los pacientes adultos que recibieron 200 mg de fosfato de tedizolid una vez al día.

Tabla 3. Media geométrica (%CV) de estimaciones previstas de parámetros farmacocinéticos poblacionales en estado estacionario, para tedizolid, en pacientes pediátricos desde el nacimiento* hasta menos de 12 años de edad

AUC, área bajo la curva de concentración‑tiempo; Cmax, concentración máxima; %CV, coeficiente de variación.

*              Incluye neonatos (N = 22) con al menos 26 semanas de edad gestacional.

†              AUC0-24h=2 ? AUC0-12h para dosis dos veces al día.

Sexo

El impacto del sexo sobre la farmacocinética de fosfato de tedizolid se evaluó en hombres y mujeres sanos en estudios clínicos y en un análisis farmacocinético poblacional. La farmacocinética de tedizolid fue similar en hombres y mujeres.

Estudios de interacción farmacológica

Efectos de otros medicamentos en fosfato de tedizolid

Se ha demostrado que las interacciones farmacológicas entre tedizolid y los inhibidores o inductores de las isoenzimas del citocromo P450 (CYP) son imprevisibles en estudios in vitro.

Se identificaron múltiples isoformas (SULT1A1, SULT1A2 y SULT2A1) de sulfotransferasas (SULT) in vitro capaces de conjugar a tedizolid, lo que sugiere que ninguna isoenzima individual es crucial para la eliminación de tedizolid.

Efecto de fosfato de tedizolid en otros medicamentos

Enzimas metabolizadoras de fármacos

Los estudios in vitro en microsomas hepáticos humanos indican que fosfato de tedizolid y tedizolid no inhiben en forma significativa la metabolización mediada por ninguna de las siguientes isoenzimas CYP (CYP1A2, CYP2C19, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 y CYP3A4). Tedizolid no alteró la actividad de las isoenzimas CYP seleccionadas, pero se observó inducción del ARNm de CYP3A4 en hepatocitos in vitro.

Transportadores de membrana

La posibilidad de tedizolid o fosfato de tedizolid de inhibir el transporte de sustratos de prueba de importantes transportadores de captación (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 y OCT2) y eflujo (P-gp y BCRP) se evaluó in vitro. No se espera que ocurran interacciones clínicamente relevantes con estos transportadores con la administración de la formulación parenteral.

Inhibición de la monoaminooxidasa

Tedizolid es un inhibidor reversible de la MAO in vitro; sin embargo, no se prevé ninguna interacción cuando se compara la CI50 y las exposiciones plasmáticas previstas en el ser humano.

Agentes serotoninérgicos

Los efectos serotoninérgicos en dosis de fosfato de tedizolid hasta 30 veces la dosis equivalente en humanos no difirieron del vehículo de control en un modelo en ratones que predice actividad serotoninérgica cerebral.

No se han realizado estudios de carcinogenicidad a largo plazo con fosfato de tedizolid.

La administración repetida por vía oral e intravenosa de fosfato de tedizolid en ratas en estudios de toxicología de 1 mes y 3 meses produjo hipocelularidad en médula ósea (mieloides, eritroides y megacariocitos) dependiente de la dosis y del tiempo, con una reducción asociada en eritrocitos, leucocitos y plaquetas en circulación. Estos efectos dieron evidencia de reversibilidad y se produjeron a niveles de exposición plasmática a tedizolid (AUC) ≥ 6 veces superiores a la exposición plasmática asociada con la dosis terapéutica en humanos. En un estudio de inmunotoxicología de 1 mes en ratas, la administración repetida por vía oral de fosfato de tedizolid demostró reducir en forma significativa las células T y células B esplénicas y reducir las concentraciones plasmáticas de IgG. Estos efectos se produjeron a niveles de exposición plasmática a tedizolid (AUC) ≥ 3 veces superiores a la exposición plasmática esperada en humanos asociada con la dosis terapéutica.

En estudios realizados en crías de ratas, no se observaron ni órganos específicos ni únicos afectados de toxicidad en comparación con aquellos ya identificados en los estudios de toxicidad a dosis oral repetida en ratas adultas. Sin embargo, la exposición a la dosis sin efecto adverso observado (NOAEL) (basado en AUC0-24h) del estudio de toxicidad en crías fue 2 veces menor en comparación con la exposición en el estudio de 28 días en ratas adultas. En consecuencia, los niveles de exposición plasmática en el estudio de toxicidad en crías fueron similares a los de los pacientes pediátricos a la dosis terapéutica en humanos.

Se llevó a cabo un estudio especial de neuropatología en ratas Long Evans pigmentadas a las que se les administró fosfato de tedizolid a diario por un máximo de 9 meses. Este estudio utilizó una evaluación morfológica sensitiva de tejido del sistema nervioso central y periférico fijado por perfusión. No se encontró ninguna evidencia de neurotoxicidad, incluidos cambios neuroconductuales o neuropatía óptica o periférica, asociada con tedizolid tras 1, 3, 6 o 9 meses de administración oral hasta dosis con niveles de exposición plasmática (AUC) hasta 8 veces superiores a la exposición plasmática en humanos esperada con la dosis terapéutica oral.

Fosfato de tedizolid dio resultados negativos para genotoxicidad en todos los ensayos in vitro (mutación inversa en bacterias [Ames], aberración cromosómica de células pulmonares de hámster chino [CHL]) y en todas las pruebas in vivo (micronúcleos de médula ósea de ratón, síntesis de ADN no programada de hígado de rata). También se evaluó la genotoxicidad de tedizolid, generado a partir de fosfato de tedizolid tras la activación metabólica (in vitro e in vivo). Tedizolid resultó positivo para genotoxicidad en un ensayo in vitro de aberración cromosómica en células CHL, pero negativo en otros ensayos in vitro (Ames, mutagenia en linfoma de ratón) e in vivo en un ensayo de micronúcleos de médula ósea de ratón.

Fosfato de tedizolid no tuvo ningún efecto adverso sobre la fertilidad ni el desempeño reproductivo de ratas macho, incluyendo espermatogénesis, en dosis orales hasta la dosis máxima evaluada de 50 mg/kg/día, ni en ratas hembra adultas hasta la dosis máxima evaluada de 15 mg/kg/día. Estos niveles de dosis equivalen a márgenes de exposición ≥ 5,3 veces para los machos y ≥ 4,2 veces para las hembras con respecto a los niveles plasmáticos AUC0-24h de tedizolid a la dosis terapéutica oral en humanos.

Los estudios de desarrollo embriofetal en ratones y ratas no indicaron ninguna evidencia de efectos teratógenos a niveles de exposición de 4 veces y 6 veces, respectivamente, a los esperados en humanos. En los estudios embriofetales, fosfato de tedizolid demostró provocar toxicidades en el desarrollo fetal en ratones y ratas. Los efectos sobre el desarrollo fetal ocurridos en ratones en ausencia de toxicidad materna incluyeron peso fetal reducido y una mayor incidencia de fusión del cartílago costal (una exacerbación de la predisposición genética normal a variaciones esternales en la cepa de ratones CD‑1) a la dosis elevada de 25 mg/kg/día (4 veces el nivel de exposición estimada en humanos en función de las AUC). En ratas, se observaron disminuciones del peso fetal y aumento de variaciones esqueletales, incluida la osificación de las esternebras, vértebras y cráneo, a la dosis elevada de 15 mg/kg/día (6 veces la exposición estimada en humanos en función de las AUC), y se asociaron con toxicidad materna (reducción del peso corporal materno). Las NOAEL para toxicidad fetal en ratones (5 mg/kg/día) y la toxicidad materna y fetal en ratas (2,5 mg/kg/día) se asociaron con áreas bajo la curva (AUC) de valores plasmáticos de tedizolid aproximadamente equivalentes al valor de AUC asociado con la dosis terapéutica oral en humanos.

Tedizolid se excreta en la leche de ratas lactantes y las concentraciones observadas fueron similares a las del plasma materno.

Manitol

Hidróxido de sodio (para ajustar el pH)

Ácido clorhídrico (para ajustar el pH)

Este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con los mencionados en la sección 6.6. Sivextro es incompatible con toda solución con cationes divalentes (por ejemplo, Ca2+, Mg2+), incluidas inyección de Ringer lactato y solución de Hartmann.

3 años.

El tiempo combinado de conservación (desde la reconstitución hasta la dilución para la administración) no debe exceder las 24 horas si se conserva a temperatura ambiente o en nevera (entre 2 °C y 8 °C).

No requiere condiciones especiales de conservación. Para las condiciones de conservación tras la reconstitución y dilución del medicamento, ver sección 6.3.

Vial de vidrio tubular de borosilicato transparente Tipo I (10 ml) con tapón de goma de clorobutilo siliconado de color gris. Disponible en envases de 1 vial y 6 viales.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Los viales de Sivextro son exclusivamente para un solo uso.

Se debe administrar exclusivamente en forma de perfusión intravenosa. No debe administrarse como bolo intravenoso.

Para preparar la solución para perfusión deberá seguirse una técnica aséptica. El contenido del vial debe reconstituirse con 4 ml de agua para preparaciones inyectables, y girar suavemente el vial hasta que el polvo se haya disuelto por completo. Debe evitarse agitarlo o hacer movimientos rápidos, ya que podría provocar la formación de espuma.

Para la administración, la solución reconstituida debe diluirse en solución de cloruro de sodio al 0,9 % para inyectables tal y como se describe más abajo. No debe agitarse la bolsa. La solución resultante es una solución transparente incolora o de color amarillo claro, y debe ser administrada en un periodo de aproximadamente 1 hora.

Solo se dispone de datos limitados sobre la compatibilidad de Sivextro con otras sustancias para administración intravenosa; en consecuencia, no se debe añadir aditivos ni otros medicamentos a los viales de Sivextro para un solo uso, ni tampoco perfundirlos simultáneamente. Si se utiliza la misma línea intravenosa para la perfusión secuencial de varios medicamentos distintos, se deberá enjuagar la línea antes y después de la perfusión con solución de cloruro de sodio al 0,9 %.

Deberá comprobarse visualmente que la solución reconstituida no contenga partículas antes de la administración. Las soluciones reconstituidas que contengan partículas visibles deberán descartarse.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Instrucciones para la reconstitución aséptica

1. Usando una jeringa estéril, inyecte 4 ml de agua para preparaciones inyectables en el vial que contiene el polvo de Sivextro.
2. Agite el vial suavemente hasta que el polvo se haya disuelto completamente. No agite ni mueva rápidamente para evitar la formación de espuma.

Instrucciones para la dilución aséptica de la solución reconstituida y preparación de dosis

Para la preparación de la dosis de Sivextro 200 mg para una perfusión una vez al día (adultos, adolescentes y niños que pesen ≥ 35 kg):

1. Retire 4 ml de la solución reconstituida del vial usando una jeringa y añádalo a una bolsa para perfusión que contenga 250 ml de cloruro de sodio al 0,9 % para inyectables.

1. Perfunda toda la bolsa durante 1 hora.

Para la preparación de las dosis basadas en el peso para una perfusión dos veces al día (para adolescentes y niños que pesen < 35 kg):

1. Preparación de la solución madre (100 ml de 0,8 mg/ml de fosfato de tedizolid):

Retire 1,6 ml de la solución reconstituida del vial usando una jeringa y añádalo a una bolsa para perfusión que contenga 98,4 ml de cloruro de sodio al 0,9 % para inyectables. Tenga en cuenta que las bolsas para perfusión precargadas contienen un sobrellenado y, para obtener la concentración correcta, es importante asegurarse de que se utilizan exactamente 98,4 ml del diluyente en este paso.

1. Preparación de las dosis a partir de la solución madre:

1. Determine la cantidad adecuada de Sivextro en mg consultando la siguiente tabla de dosificación.

Tabla 4. Preparación de Sivextro para perfusión a partir de la solución madre de 100 ml de 0,8 mg/ml de fosfato de tedizolid en pacientes pediátricos que pesan < 35 kg de peso corporal

1. Transfiera el volumen adecuado de la solución madre a una bolsa para perfusión o a una jeringa de perfusión de tamaño adecuado. Para volúmenes más pequeños, puede ser necesario ajustar a la marca de graduación más cercana de una jeringa del tamaño adecuado.
2. Perfundir durante 1 hora a través de una bomba o jeringa de perfusión.
3. Este proceso se repite para la segunda dosis del día.

Nota: Ambas dosis se deben utilizar dentro del periodo de validez requerido (ver sección 6.3).

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39

2031 BN Haarlem

Países Bajos

EU/1/15/991/002

EU/1/15/991/003

Fecha de la primera autorización: 23/marzo/2015

Fecha de la última renovación: 09/enero/2020

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos https://www.ema.europa.eu.